通常成人には、ゲムツズマブオゾガマイシン１回量９ｍｇ／㎡（たん白質量として表記）を２時間かけて点滴静脈内投与する。投与回数は、少なくとも１４日間の投与間隔をおいて、２回とする。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　本剤投与時にあらわれることがあるｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与の１時間前に抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）及び解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の前投与を行い、その後も必要に応じ解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の追加投与を考慮する（さらに、本剤投与前に副腎皮質ホルモン剤（メチルプレドニゾロン等）を投与するとｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが軽減されることがある）。なお、本剤は抗ヒスタミン剤及び解熱鎮痛剤の前投与を実施しない場合の安全性は確立していない〔１．５、８．１、１１．１．１参照〕。

７．２．　高尿酸血症を予防するため、必ず適切な処置（水分補給又はアロプリノール投与等）を行うこと。

７．３．　本剤は３回以上投与した場合の有効性・安全性は確立していない。

再発又は難治性のＣＤ３３陽性の急性骨髄性白血病。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　本剤の使用にあたっては本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。また、本剤の使用は他の再寛解導入療法の適応がない次のいずれかの患者を対象とすること。

・　再寛解導入療法（シタラビン大量療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される難治性の患者。

・　高齢者（６０歳以上の初回再発患者）。

・　再発を２回以上繰り返す患者。

・　同種造血幹細胞移植後の再発患者〔１．６参照〕。

・　急性前骨髄球性白血病患者で、再寛解導入療法（トレチノイン療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される患者。

５．２．　次の患者群に対して、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

・　骨髄異形成症候群から進行した急性骨髄性白血病患者：骨髄異形成症候群に本剤を用いた海外の臨床試験において、本剤の有効性が示されず、かつ、致死的転帰に至る重篤な副作用の発現等の安全性上に極めて重大な懸念があることが示されている（本剤の有効性及び安全性は確立していない）。

・　抗悪性腫瘍剤に関連して発症した二次性の急性骨髄性白血病患者（本剤の有効性及び安全性は確立していない）。

・　６０歳以上の高齢者において、第２再発以降の患者での再寛解導入療法（本剤の有効性及び安全性は確立していない）。

・　本剤を投与した後の再発患者（本剤の有効性及び安全性は確立していない）。

５．３．　本剤の使用にあたっては、フローサイトメトリー検査により患者の白血病細胞がＣＤ３３陽性であることを確認すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（８８．０％）：悪寒、発熱、悪心、嘔吐、頭痛、低血圧、高血圧、低酸素症、呼吸困難、高血糖及び重症肺障害等があらわれることがある（ほとんどのｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは、本剤投与開始後２４時間以内に悪寒、発熱、低血圧及び呼吸困難等の症状として発現している）。呼吸困難、臨床的に重大な低血圧、アナフィラキシー、肺水腫又は急性呼吸窮迫症候群があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．５、７．１、８．１、９．１．３参照〕。

１１．１．２．　重篤な過敏症（０．９％）：重篤な過敏症（アナフィラキシーショックを含む）があらわれることがあり、致命的過敏症も報告されている〔１．５、８．１、９．１．３参照〕。

１１．１．３．　血液障害（骨髄抑制等）（７２．９％）：汎血球減少、白血球減少、好中球減少（発熱性好中球減少症を含む）、リンパ球減少、無顆粒球症、血小板減少、貧血等があらわれることがある〔１．４、８．２、９．１．１参照〕。

１１．１．４．　感染症（３３．４％）：日和見感染症、敗血症（敗血症性ショックを含む）、肺炎、口内炎（カンジダ性口内炎を含む）及び単純ヘルペス感染等の感染症があらわれることがある〔１．４、８．３、９．１．１参照〕。

１１．１．５．　出血（２９．７％）：脳出血、頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、眼出血（強膜出血、結膜出血、網膜出血）、血尿及び鼻出血があらわれることがある〔１．４、８．４参照〕。

１１．１．６．　播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（１．９％）。

１１．１．７．　口内炎（１６．４％）：重篤な口内炎があらわれることがある。

１１．１．８．　肝障害（３７．９％）：静脈閉塞性肝疾患（ＶＯＤ）、黄疸、肝脾腫大、高ビリルビン血症、肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ＡＬ−Ｐ上昇等）、腹水があらわれることがある〔１．６、８．５、９．１．４、９．３肝機能障害患者の項参照〕。

１１．１．９．　腎障害（６．３％）：腎障害、腎機能検査値異常（クレアチニン上昇、ＢＵＮ増加等）があらわれることがある〔８．６参照〕。

１１．１．１０．　腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）（１．６％）：ＴＬＳに続発して腎障害が発現することが報告されている〔８．７参照〕。

１１．１．１１．　肺障害、間質性肺炎（１３．６％）：呼吸困難、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、呼吸不全、低酸素症、急性呼吸窮迫症候群及び間質性肺炎等があらわれることがあり、本剤の投与により肺障害を発現し死亡に至った症例が報告されている。これらの副作用はｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎに続発して生じるものである。なお、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの続発症とは考えにくい間質性肺炎等の肺障害も報告されている〔１．５、８．１、９．１．２、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　皮膚：（５〜１０％未満）発疹、（５％未満）皮膚そう痒、毛包炎、爪囲炎。

２）．　消化器：（１０％以上）悪心（５９．３％）、嘔吐（４８．９％）、食欲不振、下痢、腹痛、便秘、（５〜１０％未満）歯肉出血、（５％未満）消化不良、歯周炎、メレナ、腹部膨満、吐血、口渇、胃炎、口唇炎、しゃっくり、血腫（口唇血腫、口腔内血腫）。

３）．　精神・神経：（５〜１０％未満）めまい、（５％未満）不眠、しびれ（感覚鈍麻）、不安、抑うつ、浮遊感（異常感）。

４）．　呼吸器：（５〜１０％未満）咳嗽、咽頭炎、（５％未満）ラ音、鼻炎、嗄声、呼吸音変化、喉頭炎。

５）．　循環器：（１０％以上）不整脈（頻脈等）、低血圧、（５〜１０％未満）高血圧、（５％未満）心拍数減少、動悸、心電図異常、心不全、心筋虚血。

６）．　血液：（１０％以上）点状出血、凝固線溶系異常、（５％未満）斑状出血、紫斑、皮下出血。

７）．　代謝異常：（１０％以上）ＬＤＨ上昇、低カリウム血症、（５〜１０％未満）低カルシウム血症、低リン酸血症、低アルブミン血症、高血糖、（５％未満）低蛋白血症、尿酸減少、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、尿酸増加、高トリグリセリド血症、高カリウム血症、高コレステロール血症、低コレステロール血症、低血糖、ＢＵＮ減少、高カルシウム血症、低クロール血症、低トリグリセリド血症、高クロール血症、高ナトリウム血症、高リン酸塩血症。

８）．　生殖器：（５％未満）腟出血、不正子宮出血。

９）．　その他：（１０％以上）発熱（７７．０％）、悪寒（６０．６％）、頭痛、脱力感、倦怠感、（５％未満）浮腫、体重減少、疼痛（耳痛、四肢痛、肛門周囲痛）、筋痛、胸痛、投与部位反応（投与部位炎症、投与部位感染、投与部位出血）、背部痛、体重増加、味覚異常、関節痛、ほてり、顔面腫脹、冷感。

１．１．　臨床試験において本剤に関連したと考えられる死亡例が認められている。本剤の投与は、白血病患者のモニタリングと治療に対応できる十分な設備の整った医療施設及び急性白血病の治療に十分な経験をもつ医師のもとで行うこと。「２．禁忌」、「８．重要な基本的注意」及び「９．特定の背景を有する患者に関する注意」を慎重に考慮し、治療が適切と判断された患者にのみ本剤を投与すること。

１．２．　他の抗悪性腫瘍剤との併用下で本剤を使用した場合の安全性は確立していないので、本剤は他の抗悪性腫瘍剤と併用しないこと〔１５．１参照〕。

１．３．　本剤の使用にあたっては、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

１．４．　本剤を投与したすべての患者に重篤な骨髄抑制があらわれることがあり、その結果、致命的感染症及び致命的出血等が惹起されることがあるので、本剤の使用にあたっては、感染症及び出血等に十分に注意すること。また、臨床試験において比較的血小板数回復遅延することが認められているので、特に注意すること〔８．２−８．４、９．１．１、１１．１．３−１１．１．５参照〕。

１．５．　本剤の投与により、重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）のほか、重症肺障害を含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、致命的過敏症及び致命的肺障害も報告されている（ほとんどのｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの症状は本剤投与開始後２４時間以内に発現している）。本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始すること。本剤投与中及び投与終了後４時間はバイタルサインをモニターすること。その後も必要に応じ、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。呼吸困難、臨床的に重大な低血圧、アナフィラキシー、肺水腫又は急性呼吸窮迫症候群があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。末梢血芽球数の多い患者は肺障害及び腫瘍崩壊症候群を発症するリスクが高いと考えられるため、本剤投与前に末梢血白血球数を３００００／μＬ未満に抑えるよう、白血球除去を考慮すること〔２．禁忌の項、７．１、８．１、９．１．３、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．１１参照〕。

１．６．　本剤の投与により重篤な静脈閉塞性肝疾患（重篤なＶＯＤ）を含む肝障害が報告されている（造血幹細胞移植＜ＨＳＣＴ＞施行前又は造血幹細胞移植＜ＨＳＣＴ＞施行後に本剤を投与する患者及び肝障害のある患者は、ＶＯＤを発症するリスクが高い、肝不全及びＶＯＤによる死亡例が報告されているため、ＶＯＤを含む肝障害の症状に対して患者を注意深く観察すること）〔５．１、８．５、９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．８参照〕。

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者〔１．５参照〕。

８．１．　重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）のほか、重症肺障害を含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるため、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始すること（本剤投与中及び投与終了後４時間はバイタルサインをモニターすること）。その後も必要に応じ、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと〔１．５、７．１、９．１．２、９．１．３、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．１１参照〕。

８．２．　本剤を投与したすべての患者に重篤な骨髄抑制があらわれることがあり、特に比較的血小板数回復遅延することが認められているので、頻回に臨床検査（血液検査）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（なお、本剤の使用にあたっては、無菌状態に近い状況下（無菌室、簡易無菌室等）で施行するなど、十分に考慮すること）〔１．４、９．１．１、１１．１．３参照〕。

８．３．　感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１．４、９．１．１、１１．１．４参照〕。

８．４．　出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１．４、１１．１．５参照〕。

８．５．　本剤の投与により重篤な静脈閉塞性肝疾患（重篤なＶＯＤ）を含む肝障害（急激な体重増加、右上腹部痛、肝脾腫大、腹水、ビリルビン増加、肝機能検査値異常等）があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１．６、９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．８参照〕。

８．６．　腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。

８．７．　腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１０参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が増悪することがある〔１．４、８．２、８．３、１１．１．３、１１．１．４参照〕。

９．１．２．　肺疾患のある患者：肺障害が増悪することがある（また、重篤な肺障害を発症するリスクが高いと考えられる）〔８．１、１１．１．１１参照〕。

９．１．３．　末梢血白血球数が３００００／μＬ以上の患者：本剤投与前に末梢血白血球数を３００００／μＬ未満に抑えるよう、白血球除去を考慮すること（末梢血芽球数が多い患者は重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）のほか、重症肺障害を含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの発現するリスクが高いと考えられる）〔１．５、８．１、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．１１参照〕。

９．１．４．　造血幹細胞移植＜ＨＳＣＴ＞施行前又は造血幹細胞移植＜ＨＳＣＴ＞施行後に本剤を投与する患者：ＶＯＤを含む肝障害の発現に注意し、肝機能検査を実施するなど患者の状態を十分に観察すること（ＶＯＤを発症するリスクが高い、肝不全及びＶＯＤによる死亡例が報告されている）。なお、海外の第２相臨床試験の結果では、本剤投与前にＨＳＣＴを施行した患者におけるＶＯＤ発症リスク１９％（５／２７）及び本剤投与後にＨＳＣＴを施行した患者におけるＶＯＤ発症リスク１６％（８／５０）は、移植を施行していない患者におけるＶＯＤ発症リスク１％（２／２００）よりも高かった。また、使用成績調査におけるＶＯＤの発現率は５．６％（４２／７５３）であり、本剤投与前にＨＳＣＴを施行した患者においては１１．６％（１５／１２９）、本剤投与後にＨＳＣＴを施行した患者においては５．９％（２／３４）、移植を施行していない患者においては３．６％（２１／５７７）であった〔１．６、８．５、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．８参照〕。

（腎機能障害患者）

副作用が強くあらわれるおそれがある（なお、腎障害患者を対象とする試験は実施されていない）。

（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：ＶＯＤを含む肝障害の発現に注意し、肝機能検査を実施するなど患者の状態を十分に観察すること（ＶＯＤを発症するリスクが高い、肝不全及びＶＯＤによる死亡例が報告されている）。なお、総ビリルビンが２ｍｇ／ｄＬを超す患者を対象とする試験は実施されていない〔１．６、８．５、９．１．４、１１．１．８参照〕。

（生殖能を有する者）

９．４．１．　生殖能を有する者：性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．３、１５．２．４参照〕。

９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

９．４．３．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔１５．２．１参照〕。

１０．２．　併用注意：

本剤はＣＹＰ３Ａ４により代謝される可能性が示唆されているため、ＣＹＰ３Ａ４により代謝を受ける薬剤又はＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤と相互作用を生じる可能性がある。

副腎皮質ホルモン（メチルプレドニゾロン等）、マクロライド系抗生物質（ジョサマイシンプロピオン酸エステル等）、ケトライド系抗生物質（テリスロマイシン）、ストレプトグラミン系抗生物質（キヌプリスチン・ダルホプリスチン）、抗真菌剤（イトラコナゾール等）［臨床症状については不明である（本剤はＣＹＰ３Ａ４により代謝される可能性が示唆されているため、これらの薬剤が本剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）で胎仔外表異常・胎仔内臓異常・胎仔骨格異常、胎仔毒性（胎仔体重増加抑制、初期死亡胎仔数増加等）及び母体毒性（母体体重減少、母体摂餌量低下）が報告されており、従って、妊婦に投与すると胎児障害が生じるおそれがある）〔９．４．２参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（なお、ヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　処置

過量投与時、本剤は透析によって除去できない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤の調製は、安全キャビネット内で行うことが望ましい（なお、本剤は光による影響を受けやすいため、日光を避け、安全キャビネット内の蛍光灯を遮蔽すること）。本剤の溶液は溶解しているたん白質の光拡散により濁って見えることがある。

１４．１．２．　溶解方法：１バイアルに日局注射用水５ｍＬを加え１ｍｇ／ｍＬとし、泡立てないように静かに回転させながら溶解する（本剤が完全に溶解していることを確認した後、速やかに希釈すること）。希釈前にやむを得ず溶解液を保存する場合は、２〜８℃で１６時間、あるいは３０℃未満で３時間まで保存することができる。凍結を避けること。

１４．１．３．　希釈方法：必要量を日局生理食塩液１００ｍＬで希釈する（溶液を混和する際は点滴バッグを激しく振とうしないこと）。希釈後、異物及び変色がないことを確認し、速やかに点滴バッグを遮光すること。希釈後は速やかに使用する（やむを得ず保存する場合は希釈から投与終了までの時間を２〜８℃で２４時間以内（投与前に常温に戻す時間・投与時間を含む）、あるいは３０℃未満で６時間以内（投与時間を含む）とする）。凍結を避けること。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　本剤は光による影響を受けやすいため、遮光した点滴バッグを用いて投与すること。

１４．２．２．　孔径１．２μｍ以下の蛋白結合性の低いメンブランフィルター（ポリエーテルスルフォン製等）を用いたインラインフィルターを通し末梢静脈又は中心静脈ラインを使用する（同一の点滴ラインで他の薬剤を使用しない）。

（取扱い上の注意）

本剤は光の影響を受けやすいため、本剤の包装を開封後も、バイアルを箱に入れて保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１８歳から６０歳までの未治療の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第３相臨床試験において、標準的な初回寛解導入療法（ダウノルビシン塩酸塩とシタラビンの併用療法）への本剤の上乗せ投与時の有用性、並びに、地固め療法（大量シタラビン療法）後の本剤追加投与時の有用性を検討したところ、本剤の寛解導入療法への上乗せ投与、並びに、地固め療法後の追加投与による有効性は認められず、寛解導入期に生じた治療との関連が否定できない致死的有害事象の発現率は、本剤上乗せ群で有意に高かったため、当該試験が早期中止された（本剤上乗せ群５．７％（１６／２８３）、対照群１．４％（４／２８１）、ｐ＝０．０１、２０１０年４月データ固定時）〔１．２参照〕。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ｉｎ　ｖｉｖｏのマウス骨髄小核試験の遺伝毒性試験陽性の結果が報告されている。また、本剤から遊離する細胞毒性物質であるＮ−Ａｃ−γ−カリケアマイシンジメチルヒドラジド（ＤＭＨ）は細菌を用いた復帰突然変異試験において変異原性を示した〔９．４．３参照〕。

１５．２．２．　本剤のがん原性試験は実施していないが、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の６．４倍の曝露量で肝臓前腫瘍性病変（オーバル細胞過形成）が認められた。また、本剤と同様にＮ−Ａｃ−γ−カリケアマイシンＤＭＨが結合した抗体薬物複合体であるイノツズマブ　オゾガマイシン（遺伝子組換え）において変異細胞巣及び肝細胞腺腫が認められた。

１５．２．３．　ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の２．５倍以上（ラット）又は６．５倍以上（サル）の曝露量で精細管萎縮又は精細管変性等が、サルを用いた反復投与毒性試験において、卵巣萎縮等が認められた〔９．４．１参照〕。

１５．２．４．　ラットを用いた試験において雄受胎率低下が認められた〔９．４．１参照〕。

１５．２．５．　イヌ循環器系に対してゲムツズマブオゾガマイシン４ｍｇ／㎡の静脈内投与では影響は認められなかったが、１３ｍｇ／㎡では心拍数増加及び心電図への影響が認められ、また、４０ｍｇ／㎡では、血圧低下、心拍数の増加傾向、心拍出量減少及び心電図への影響が認められたとの報告がある。

１５．２．６．　ＣＤ３３抗原を発現していないラット及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、ゲムツズマブオゾガマイシンの非特異的な取り込みによるカリケアマイシン誘導体の細胞毒性に由来するものと考えられる毒性が報告されている。

（保管上の注意）

凍結を避け、２〜８℃で保存。