通常、成人にはレゴラフェニブとして１日１回１６０ｍｇを食後に３週間連日経口投与し、その後１週間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．２．　空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較して未変化体のＣｍａｘ及びＡＵＣの低下が認められることから、空腹時投与を避けること。また、高脂肪食摂取後に本剤を投与した場合、低脂肪食摂取後の投与と比較して活性代謝物のＣｍａｘ及びＡＵＣの低下が認められることから、本剤は高脂肪食後の投与を避けることが望ましい〔１６．２．１参照〕。

７．３．　副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合には、４０ｍｇ（１錠）ずつ減量すること（１日１回８０ｍｇを下限とすること）。

・　手足症候群〔８．１、１１．１．１参照〕

１）．　手足症候群＜皮膚毒性のグレード１＞：本剤の投与を継続し、対症療法を直ちに行う。

２）．　手足症候群＜皮膚毒性のグレード２＞：発現回数１回目は本剤の投与量を４０ｍｇ（１錠）減量し、対症療法を直ちに行い、改善がみられない場合は、７日間休薬し、休薬によりグレード０〜１に軽快した場合、投与を再開する、発現回数１回目で７日以内に改善がみられない場合又は発現回数２回目若しくは３回目はグレード０〜１に軽快するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、投与量を４０ｍｇ（１錠）減量する、発現回数４回目は本剤の投与を中止する。

３）．　手足症候群＜皮膚毒性のグレード３＞：発現回数１回目又は２回目は対症療法を直ちに行い、グレード０〜１に軽快するまで少なくとも７日間は休薬し、本剤の投与を再開する場合、投与量を４０ｍｇ（１錠）減量する、発現回数３回目は本剤の投与を中止する。

・　肝機能検査値異常〔１．２、８．２、１１．１．３参照〕

１）．　ＡＬＴが正常基準値上限の５倍以下又はＡＳＴが正常基準値上限の５倍以下：本剤の投与を継続し、検査値が正常基準値上限の３倍未満又は投与前値に回復するまで肝機能検査を頻回に行う。

２）．　ＡＬＴが正常基準値上限の５倍を超過かつ２０倍以下又はＡＳＴが正常基準値上限の５倍を超過かつ２０倍以下：発現回数１回目は検査値が正常基準値上限の３倍未満又は投与前値に回復するまで休薬し、投与を再開する場合、投与量を４０ｍｇ（１錠）減量し、少なくとも４週間は肝機能検査を頻回に行う、発現回数２回目は本剤の投与を中止する［肝機能検査値が正常範囲又は投与前値に回復するまで、肝機能検査を頻回に行う］。

３）．　ＡＬＴが正常基準値上限の２０倍を超過又はＡＳＴが正常基準値上限の２０倍を超過：本剤の投与を中止する［肝機能検査値が正常範囲又は投与前値に回復するまで、肝機能検査を頻回に行う］。

４）．　ＡＬＴが正常基準値上限の３倍超かつビリルビン値が正常基準値上限の２倍超又はＡＳＴが正常基準値上限の３倍超かつビリルビン値が正常基準値上限の２倍超：本剤の投与を中止する［肝機能検査値が正常範囲又は投与前値に回復するまで、肝機能検査を頻回に行う］。ジルベール症候群［本剤はＵＧＴ１Ａ１によるグルクロン酸抱合を阻害するため、ジルベール症候群の患者においては間接型ビリルビン上昇する可能性がある］の患者においてＡＬＴ又はＡＳＴの上昇が発現した場合は、本項のビリルビン値の基準によらず、前記で規定するＡＬＴ又はＡＳＴの基準に従う。

・　高血圧〔８．３、１１．１．７参照〕

１）．　高血圧のグレード２＜無症候性＞：本剤の投与を継続し、降圧剤投与を行い、降圧剤による治療を行ってもコントロールできない場合、本剤の投与量を４０ｍｇ（１錠）減量する。

２）．　高血圧のグレード２＜症候性＞：症状が消失し、血圧がコントロールできるまで休薬し、降圧剤による治療を行い、投与再開後、降圧剤による治療を行ってもコントロールできない場合、本剤の投与量を４０ｍｇ（１錠）減量する。

３）．　高血圧のグレード３：症状が消失し、血圧がコントロールできるまで休薬し、降圧剤による治療を行い、本剤の投与を再開する場合、投与量を４０ｍｇ（１錠）減量する、投与再開後、降圧剤による治療を行ってもコントロールできない場合、本剤の投与量をさらに４０ｍｇ（１錠）減量する。

４）．　高血圧のグレード４：本剤の投与を中止する。

・　その他の副作用

グレード３以上の副作用発現時は、グレード２以下に軽快するまで休薬し、投与量を４０ｍｇ（１錠）減量し再開する、又は投与の中止を考慮すること。

グレードはＣｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）に準じる。

１）．　治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。

２）．　がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍。

３）．　がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈効能共通〉臨床試験の対象となった患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

５．２．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の一次治療及び二次治療における有効性及び安全性は確立していない。

５．３．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

５．４．　〈がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍〉イマチニブ及びスニチニブによる治療後の患者を対象とすること。

５．５．　〈がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍〉本剤の手術の補助化学療法としての有効性及び安全性は確立していない。

５．６．　〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌（経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌／肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等）患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

５．７．　〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　手足症候群（５０．３％）：皮膚症状があらわれた場合には対症療法、減量、休薬又は投与の中止を考慮すること〔７．３、８．１参照〕。

１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％）、多形紅斑（０．７％）〔８．１参照〕。

１１．１．３．　劇症肝炎（頻度不明）、肝不全（０．３％）、肝機能障害（７．７％）、黄疸（０．９％）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれ、劇症肝炎、肝不全により死亡に至る例が報告されている〔１．２、７．３、８．２参照〕。

１１．１．４．　出血（８．８％）：消化管出血（１．８％）、喀血（０．２％）、肺出血（０．２％）、腹腔内出血（０．１％）、腟出血（０．１％）、脳出血（頻度不明）、鼻出血（４．８％）、血尿（０．９％）等の出血があらわれることがある。重篤な出血においては、死亡に至る例が報告されているので、本剤投与中は観察を十分に行い、重篤な出血があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。

１１．１．５．　間質性肺疾患（頻度不明）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．８参照〕。

１１．１．６．　血栓塞栓症：心筋虚血（０．２％）、心筋梗塞（０．２％）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。

１１．１．７．　高血圧（２９．２％）、高血圧クリーゼ（０．２％）：血圧上昇が認められることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと（重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には減量、休薬又は投与を中止すること）〔７．３、８．３、９．１．１参照〕。

１１．１．８．　可逆性後白質脳症（０．１％）：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。

１１．１．９．　消化管穿孔（０．１％）、消化管瘻（０．１％）：死亡に至る例が報告されている。

１１．１．１０．　血小板減少（９．０％）〔８．７参照〕。

１１．１．１１．　動脈解離（頻度不明）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（１〜１０％未満）頭痛、末梢性ニューロパチー、不眠、浮動性めまい、錯感覚、（１％未満）回転性めまい、失声症、傾眠、知覚過敏、振戦。

２）．　感覚器：（１〜１０％未満）味覚異常、耳鳴、（１％未満）耳不快感。

３）．　消化器：（１０％以上）下痢、食欲減退、口内炎、悪心、（１〜１０％未満）便秘、嘔吐、口内乾燥、リパーゼ上昇、アミラーゼ上昇、消化不良、口腔内潰瘍形成、（１％未満）腹水、鼓腸、腹部膨満、胃腸炎、嚥下障害、口唇炎、痔核、肛門炎症、歯周病、膵炎、胃食道逆流。

４）．　循環器：（１％未満）頻脈、ＱＴ延長、動悸。

５）．　呼吸器：（１０％以上）発声障害、（１〜１０％未満）呼吸困難、咳嗽、（１％未満）鼻漏、鼻炎。

６）．　血液：（１〜１０％未満）貧血、好中球減少、白血球減少、（１％未満）リンパ球減少、ＩＮＲ上昇。

７）．　肝臓：（１〜１０％未満）高ビリルビン血症、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）肝機能異常、γ−ＧＴＰ上昇。

８）．　腎臓：（１〜１０％未満）タンパク尿、血中クレアチニン上昇、（１％未満）ＢＵＮ上昇、総タンパク減少、高尿酸血症。

９）．　筋・骨格系：（１〜１０％未満）筋痙縮、関節痛、（１％未満）筋力低下、筋骨格硬直。

１０）．　皮膚：（１０％以上）発疹、（１〜１０％未満）脱毛、皮膚乾燥、皮膚そう痒、紅斑、ざ瘡、皮膚はく脱、皮膚過角化、（１％未満）多汗症、じん麻疹、爪障害、はく脱性発疹、皮膚亀裂、皮膚毒性、皮膚肥厚。

１１）．　その他：（１０％以上）疲労、疼痛、無力症、体重減少、粘膜炎、（１〜１０％未満）感染、発熱、低リン酸血症、甲状腺機能低下症、浮腫、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低アルブミン血症、脱水、低カルシウム血症、倦怠感、低マグネシウム血症、（１％未満）甲状腺機能亢進症、ほてり、全身健康状態低下、悪寒、高トリグリセリド血症、尿潜血、（頻度不明）ＣＫ上昇。

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　重篤な肝機能障害があらわれることがあり、劇症肝炎、肝不全により死亡に至る例も報告されているので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、８．２、１１．１．３参照〕。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　手足症候群、中毒性表皮壊死融解症（ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑等の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に指導すること（ＴＥＮ：Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ）〔７．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

８．２．　劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．３、１１．１．３参照〕。

８．３．　血圧上昇が認められることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行うこと〔７．３、９．１．１、１１．１．７参照〕。

８．４．　創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術が予定されている場合には、手術の前に本剤の投与を中断し、手術後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。

８．５．　タンパク尿があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に尿タンパクを観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

８．６．　甲状腺機能低下があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に甲状腺機能の検査を実施すること。甲状腺機能低下があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。

８．７．　血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。

８．８．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔８．３、１１．１．７参照〕。

９．１．２．　脳転移のある患者：脳出血があらわれるおそれがある〔１１．１．４参照〕。

９．１．３．　血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：心筋虚血、心筋梗塞等があらわれるおそれがある〔１１．１．６参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者は臨床試験で除外されている〔１６．６．２参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は主にチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４及びグルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）１Ａ９により代謝される。本剤の活性代謝物（Ｎ−オキサイド体であるＭ−２及びＮ−オキサイドアミド体であるＭ−５）は、乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）及びＰ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）の基質であることが示されている。また、定常状態における未変化体、Ｍ−２及びＭ−５の血漿中濃度は、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ９、ＢＣＲＰ、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４を阻害する濃度に達する可能性がある〔１６．３、１６．４、１６．７．１参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（リファンピシン等）［本剤単回投与とリファンピシンとの併用により、未変化体のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ５０％及び２０％減少し、Ｍ−２のＣｍａｘは１．６倍に増加し、Ｍ−５のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３．６倍及び４．２倍に増加したが、Ｍ−２のＡＵＣは変化しなかったため、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用が避けられない場合には、患者の状態を慎重に観察すること（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、また、Ｍ−２及びＭ−５の生成にＣＹＰ３Ａ４が関与していることが示されている）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（ケトコナゾール等）［本剤単回投与とケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により、未変化体のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３３％及び４０％増加し、Ｍ−２及びＭ−５のＡＵＣはそれぞれ９４％及び９３％減少し、Ｍ−２及びＭ−５のＣｍａｘはそれぞれ９７％及び９４％減少したため、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用が避けられない場合には、患者の状態を慎重に観察すること（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、また、Ｍ−２及びＭ−５の生成にＣＹＰ３Ａ４が関与していることが示されている）］。

３）．　イリノテカン［イリノテカンとの併用により、イリノテカンとその活性代謝物ＳＮ−３８のＡＵＣは各２８％・４４％増加し、イリノテカンとその活性代謝物ＳＮ−３８のＣｍａｘは各２２％増加・９％減少した（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＵＧＴ１Ａ１によるグルクロン酸抱合を阻害することが示されている）］。

４）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン等）［ロスバスタチンとの併用により、ロスバスタチンのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３．８倍及び４．６倍に増加したため、これらの薬剤を併用する場合には、患者の状態を慎重に観察すること（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＢＣＲＰを阻害することが示されている）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ウサギの胚・胎仔毒性試験（０．４ｍｇ／ｋｇ〜１．６ｍｇ／ｋｇを器官形成期に経口投与）において、着床後胚死亡及び胎仔奇形（胎仔内臓奇形及び胎仔骨格奇形）の増加が報告されている〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない（動物実験で成長段階の若齢ラットに骨への影響及び歯への影響が報告されている）。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

本剤投与後にケラトアカントーマ、皮膚扁平上皮癌が発生したとの報告がある。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）の病理組織学的検査において、精巣形態学的変化（精細管萎縮、精巣成熟遅延、精巣巨細胞）、卵巣形態学的変化（卵巣萎縮、のう胞状黄体）、子宮形態学的変化（子宮萎縮）が認められており、生殖機能障害及び受胎能障害を及ぼす可能性が示唆されている。

（保管上の注意）

室温保存。