〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉

ビニメチニブとの併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして４５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉

セツキシマブ（遺伝子組換え）との併用、又はビニメチニブ及びセツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして３００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。

７．２．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉本剤単独投与時の忍容性を検討した臨床試験では、１日１回４５０ｍｇ投与は本剤の最大耐用量を上回る可能性が示唆されている、ビニメチニブを休薬又は中止した場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること〔１７．１．１参照〕。

［減量して投与を継続する場合の投与量］

１）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉通常投与量：４５０ｍｇ１日１回。

２）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉１段階減量：３００ｍｇ１日１回。

３）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉２段階減量：２００ｍｇ１日１回。

４）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉３段階減量：投与中止。

〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉減量を要した副作用がＧｒａｄｅ１以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を経て増量可能。

［副作用発現時の用量調節基準］

１）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉網膜疾患、ぶどう膜炎：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ２のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量又は１段階減量して投与。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ３のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与し、Ｇｒａｄｅ３が継続する場合、投与中止。

③．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ４のぶどう膜炎：投与中止。

２）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉網膜静脈閉塞：Ｇｒａｄｅ１以上の網膜静脈閉塞：投与中止。

３）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉眼障害（前記以外）：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２８日以内で回復しない場合、投与中止。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の眼障害：投与中止。

４）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：１４日を超えて継続する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、７日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、７日以内で回復しない場合、投与中止。

③．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、１４日以内で回復し再開する場合、同量で投与し、１４日超で回復し再開する場合、１段階減量して投与。

④．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加、Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：投与中止。

５）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ３−４の血清ＣＫ上昇＜血清クレアチニン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２８日以内で回復しない場合、投与中止。

６）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉心電図ＱＴ延長：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ以下の場合：ＱＴｃ値が５００ｍｓを下回るまで休薬し、再開する場合、１段階減量して再開すること（ただし、再発した場合、投与中止）。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ超の場合：投与中止。

７）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉皮膚炎：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の皮膚炎：症状が継続又は悪化する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の皮膚炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。

③．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の皮膚炎：投与中止。

８）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉手掌・足底発赤知覚不全症候群：

①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の手掌・足底発赤知覚不全症候群：１４日を超えて継続する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与することを考慮）。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の手掌・足底発赤知覚不全症候群：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与（ただし、再発を繰り返す場合、１段階減量して投与又は投与中止することも考慮）。

９）．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉前記以外の副作用：①．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ２の副作用：Ｇｒａｄｅ２が継続する場合、休薬又は減量を考慮。

②．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬を考慮し、２８日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与することを考慮。

③．　〈ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫〉Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与中止。

ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ４．０３に準じる。

７．３．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。

７．４．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ビニメチニブ及びセツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、ビニメチニブ及びセツキシマブ（遺伝子組換え）の両剤を休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。

７．５．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉セツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、セツキシマブ（遺伝子組換え）を休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。

７．６．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉併用する他の抗悪性腫瘍剤の選択に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、関連学会の最新のガイドライン等を参考にした上で、患者の状態に応じて、ビニメチニブの併用の必要性を判断すること。

［減量して投与を継続する場合の投与量］

１）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉通常投与量：３００ｍｇ１日１回。

２）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１段階減量：２２５ｍｇ１日１回。

３）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉２段階減量：１５０ｍｇ１日１回。

４）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉３段階減量：投与中止。

〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉減量を要した副作用がＧｒａｄｅ１以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を経て増量可能。

［副作用発現時の用量調節基準］

１）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉網膜疾患、ぶどう膜炎：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ２のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量又は１段階減量して投与。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ３のぶどう膜炎：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与し、Ｇｒａｄｅ３が継続する場合、投与中止。

③．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の網膜疾患、Ｇｒａｄｅ４のぶどう膜炎：投与中止。

２）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉網膜静脈閉塞：Ｇｒａｄｅ１以上の網膜静脈閉塞：投与中止。

３）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉眼障害（前記以外）：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の眼障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２１日以内で回復しない場合、投与中止。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の眼障害：投与中止。

４）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：１４日を超えて継続する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ２のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、７日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、７日以内で回復しない場合、投与中止。

③．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴わない場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、１４日以内で回復し再開する場合、同量で投与し、１４日超で回復し再開する場合、１段階減量して投与。

④．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞、Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加＜血清ビリルビン上昇を伴う場合＞及びＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加、Ｇｒａｄｅ４のＡＬＴ増加：投与中止。

５）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉血清ＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ３−４の血清ＣＫ上昇＜血清クレアチニン上昇を伴う場合＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与し、２１日以内で回復しない場合、投与中止。

６）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉心電図ＱＴ延長：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ以下の場合：ＱＴｃ値が５００ｍｓを下回るまで休薬し、再開する場合、１段階減量して再開すること（ただし、再発した場合、投与中止）。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉５００ｍｓを超えるＱＴｃ値が認められかつ投与前からの変化が６０ｍｓ超の場合：投与中止。

７）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉皮膚炎：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の皮膚炎：症状が継続又は悪化する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の皮膚炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与）。

③．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の皮膚炎：投与中止。

８）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉手掌・足底発赤知覚不全症候群：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の手掌・足底発赤知覚不全症候群：１４日を超えて継続する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、同量で投与（ただし、再発した場合、休薬し回復後に１段階減量して投与することを考慮）。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の手掌・足底発赤知覚不全症候群：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、１段階減量して投与（ただし、再発を繰り返す場合、１段階減量して投与又は投与中止することも考慮）。

９）．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉前記以外の副作用：

①．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ２の副作用：Ｇｒａｄｅ２が継続する場合、休薬又は減量を考慮。

②．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬を考慮し、２１日以内で回復し再開する場合、１段階減量して投与することを考慮。

③．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与中止。

ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ４．０３に準じる。

１）．　ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫。

２）．　がん化学療法後増悪のＢＲＡＦ遺伝子変異を有す治癒切除不能進行・再発結腸癌、がん化学療法後増悪のＢＲＡＦ遺伝子変異を有す治癒切除不能進行・再発直腸癌。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＢＲＡＦ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

５．２．　〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

５．３．　〈効能共通〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

５．４．　〈がん化学療法後に増悪したＢＲＡＦ遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　皮膚悪性腫瘍：基底細胞癌（０．３％）、ケラトアカントーマ（０．５％）、新たな原発性悪性黒色腫（頻度不明）等の皮膚悪性腫瘍があらわれることがある〔８．１参照〕。

１１．１．２．　眼障害：網膜障害（１０．０％）、ぶどう膜炎（虹彩炎、虹彩毛様体炎を含む）（１．４％）等の眼障害があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．１．３．　心機能障害：左室機能不全（０．５％）、駆出率減少（２．９％）等の心機能障害があらわれることがある〔８．５、９．１．１参照〕。

１１．１．４．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇（４．１％）、ＡＬＴ上昇（５．２％）、γ−ＧＴＰ上昇（４．１％）、ビリルビン上昇（０．５％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。

１１．１．５．　横紋筋融解症（０．２％）〔８．６参照〕。

１１．１．６．　高血圧（２．４％）、高血圧クリーゼ（０．２％）〔８．７参照〕。

１１．１．７．　出血：消化管出血（２．７％）等の出血があらわれることがある。

１１．１．８．　手掌・足底発赤知覚不全症候群（７．９％）：悪性黒色腫に対する本剤の単独投与時にビニメチニブとの併用投与時と比較して、手掌・足底発赤知覚不全症候群等の発現頻度が増加する傾向が認められているので、ビニメチニブを中止し本剤を継続する場合は、観察を十分に行い、これらの事象の発現に十分に注意すること。

１１．１．９．　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．８参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液及びリンパ系障害：（５％以上）貧血、（５％未満）リンパ球減少、好中球減少。

２）．　心臓障害：（５％未満）動悸、期外収縮、僧帽弁閉鎖不全症。

３）．　耳及び迷路障害：（５％未満）耳鳴、回転性めまい。

４）．　眼障害：（５％以上）霧視、（５％未満）眼瞼炎、色視症、眼乾燥、眼障害、眼刺激、羞明、硝子体浮遊物、変視症、視力障害、結膜炎。

５）．　胃腸障害：（５％以上）下痢（３３．３％）、悪心（２８．９％）、嘔吐、腹痛、便秘、口内炎、（５％未満）腹部不快感、腹部膨満、大腸炎、口内乾燥、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、膵炎、アミラーゼ増加。

６）．　全身障害：（５％以上）疲労（２５．１％）、無力症、発熱、（５％未満）悪寒、冷感、インフルエンザ様疾患、浮腫（末梢性浮腫等）、末梢腫脹、全身健康状態低下、乾燥症、倦怠感。

７）．　免疫系障害：（５％未満）過敏症。

８）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）毛包炎、爪真菌症、咽頭炎、ヘルペス感染、カンジダ感染、胃腸炎。

９）．　代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退、（５％未満）高コレステロール血症、血中リン減少、高カリウム血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、リパーゼ増加、低ナトリウム血症。

１０）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）関節痛、筋肉痛、血中ＣＫ増加、（５％未満）関節炎、背部痛、筋力低下、成長痛、筋骨格痛、四肢痛、頚部痛、四肢不快感、筋痙縮。

１１）．　精神・神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）顔面麻痺、視野欠損、不安、不眠症、睡眠障害、異常感覚、錯感覚、失神、傾眠、末梢性ニューロパチー、浮動性めまい、味覚異常。

１２）．　腎及び尿路障害：（５％未満）血中クレアチニン増加、頻尿。

１３）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、胸水、発声障害。

１４）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）ざ瘡様皮膚炎（２９．０％）、発疹（湿疹、丘疹等）（２５．９％）、脱毛症、皮膚乾燥、皮膚過角化、皮膚そう痒症、（５％未満）皮膚炎、毛髪障害、毛質異常、多汗症、寝汗、光線過敏性反応、蕁麻疹、尋常性白斑、皮膚腫瘤、皮膚色素減少、皮膚色素過剰、脂肪織炎、紅斑、掌蹠角皮症、皮膚病変。

１５）．　血管障害：（５％未満）低血圧、ほてり。

１６）．　その他：（５％以上）メラノサイト性母斑、（５％未満）体重減少、体重増加、アクロコルドン、脂漏性角化症、乳頭腫、扁平上皮癌。

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　皮膚悪性腫瘍があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。

８．２．　皮膚以外の部位に悪性腫瘍があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

８．３．　重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．２参照〕。

８．４．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を確認すること〔１１．１．４参照〕。

８．５．　心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を確認すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。

８．６．　横紋筋融解症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にＣＫ、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．５参照〕。

８．７．　高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること〔１１．１．６参照〕。

８．８．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．９参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．５、１１．１．３参照〕。

（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４．１参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（リトナビル、クラリスロマイシン、ポサコナゾール、ジルチアゼム等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強されるおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）］。

２）．　ＯＡＴＰ１Ｂ１基質、ＯＡＴＰ１Ｂ３基質又はＢＣＲＰ基質（ロスバスタチン、アトルバスタチン、メトトレキサート等）〔１６．７．２参照〕［ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３又はＢＣＲＰの基質となる薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＢＣＲＰを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた動物試験において臨床曝露量の２７倍に相当する用量で胎仔体重低値、胎仔骨化遅延又は胎仔骨格変異、ウサギを用いた動物試験において臨床曝露量の１８０倍に相当する用量で胎仔体重の低値、骨化遅延が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１４．１．２．　本剤は吸湿性があるので、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ラットにおいて、臨床曝露量の３．３倍に相当する用量から雄性生殖器への影響（精細管変性、精子数減少等）が認められた。

１５．２．２．　カニクイザルにおいて、臨床曝露量の１．５倍に相当する用量で網膜への影響（黄斑部における網膜剥離）が認められた。

１５．２．３．　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験陽性結果が得られた。

（保管上の注意）

室温保存。