〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはセルペルカチニブとして１回１６０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌、ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉

通常、成人にはセルペルカチニブとして１回１６０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

通常、１２歳以上の小児には体表面積に合わせて次の投与量（セルペルカチニブとして１回約９２ｍｇ／㎡）を１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

［小児の用量］

１）．　体表面積１．２㎡未満：１回投与量８０ｍｇ。

２）．　体表面積１．２㎡以上１．６㎡未満：１回投与量１２０ｍｇ。

３）．　体表面積１．６㎡以上：１回投与量１６０ｍｇ。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

［成人の場合　本剤の減量の目安］

１）．　通常投与量：１回１６０ｍｇ１日２回。

２）．　１段階減量：１回１２０ｍｇ１日２回。

３）．　２段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。

４）．　３段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。

［小児の場合　本剤の減量の目安］

１）．　体表面積１．２㎡未満：

①．　通常投与量：１回８０ｍｇ１日２回。

②．　１段階減量：１回４０ｍｇ／１回８０ｍｇ１日２回（１日量１２０ｍｇ）。

③．　２段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。

④．　３段階減量＊：１回４０ｍｇ１日１回。

２）．　体表面積１．２㎡以上１．６㎡未満：

①．　通常投与量：１回１２０ｍｇ１日２回。

②．　１段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。

③．　２段階減量：１回４０ｍｇ／１回８０ｍｇ１日２回（１日量１２０ｍｇ）。

④．　３段階減量＊：１回４０ｍｇ１日１回。

３）．　体表面積１．６㎡以上：

①．　通常投与量：１回１６０ｍｇ１日２回。

②．　１段階減量：１回１２０ｍｇ１日２回。

③．　２段階減量：１回８０ｍｇ１日２回。

④．　３段階減量：１回４０ｍｇ１日２回。

＊）過敏症発現時のみ（過敏症以外で２段階減量において忍容性が得られない場合、投与中止）。

［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］

１）．　グレード３のＡＬＴ増加又はグレード３のＡＳＴ増加又はグレード４のＡＬＴ増加又はグレード４のＡＳＴ増加：グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２段階減量して投与再開できる（再開後に２週間以上再発しない場合には、１段階増量することができ、更に４週間以上再発しない場合には、もう１段階増量することができるが、減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する）。

２）．　ＱＴ間隔延長：

①．　ＱＴｃ間隔＞５００ｍｓｅｃ：ＱＴｃ間隔＜４７０ｍｓｅｃに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる（２段階減量した用量で投与中に再発した場合には、中止する）。

②．　ＱＴ間隔延長で重篤な不整脈を疑う所見や症状が認められた場合：中止する。

３）．　グレード３の高血圧又はグレード４の高血圧：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。

４）．　グレード１〜４の過敏症＜アナフィラキシー等の重篤な過敏症を除く＞〔１１．１．３参照〕：回復するまで休薬し、副腎皮質ステロイドの全身投与を考慮し、回復後は副腎皮質ステロイドを併用しながら３段階減量して投与再開できる（再開後に７日以上再発しない場合には、１段階ずつ発現時の用量まで増量でき、増量後に７日以上再発しない場合には、副腎皮質ステロイドを漸減する）。

５）．　間質性肺疾患：

①．　グレード２の間質性肺疾患：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。

②．　グレード３の間質性肺疾患又はグレード４の間質性肺疾患：中止する。

６）．　前記以外のグレード３の副作用又はグレード４の副作用：回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与再開できる。

グレードはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

１）．　ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。

２）．　ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌。

３）．　ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。

５．２．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

５．３．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

５．４．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ＲＥＴ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。

５．５．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌〉ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌の場合、放射性ヨウ素による治療の適応となる患者においては、当該治療を優先すること。

５．６．　〈ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉＊十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ＲＥＴ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（生殖細胞系列のＲＥＴ遺伝子変異が陰性又は不明の場合は、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いて検査を行うこと）。

５．７．　〈ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

＊）承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　肝機能障害（３０．８％）〔８．１参照〕。

１１．１．２．　ＱＴ間隔延長（１４．５％）〔８．２、９．１．１、１７．３．１参照〕。

１１．１．３．　過敏症（５．３％）：発疹、発熱等の症状を伴う遅発性過敏症があらわれることがある〔７．２参照〕。

１１．１．４．　高血圧（３１．８％）〔９．１．２参照〕。

１１．１．５．　間質性肺疾患（０．８％）〔８．４、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　消化器：（２０％以上）口内乾燥（３５．３％）、下痢、（５〜２０％未満）便秘、悪心、腹痛、（５％未満）嘔吐。

２）．　一般・全身及び投与部位反応：（２０％以上）疲労、浮腫、（５〜２０％未満）発熱。

３）．　呼吸器：（５％未満）鼻出血。

４）．　内分泌：（５〜２０％未満）甲状腺機能低下症。

５）．　代謝・栄養障害：（５〜２０％未満）食欲減退。

６）．　精神神経系：（５〜２０％未満）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。

７）．　皮膚：（５〜２０％未満）発疹。

８）．　血液：（５〜２０％未満）血小板減少、好中球減少、（５％未満）貧血。

９）．　臨床検査値異常：（５〜２０％未満）血中クレアチニン増加、（５％未満）リンパ球減少症、低マグネシウム血症。

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

本剤の成分に対しアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。

８．２．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与開始前には患者のＱＴｃ間隔が４７０ｍｓｅｃ以下であることを確認するとともに投与開始前に血清電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行うこと（心電図及び血清電解質検査を投与開始後１週間時点及び投与開始後６ヵ月間は毎月１回行い、以降も必要に応じて行うこと、また、必要に応じて電解質補正を行うこと）〔１１．１．２、１７．３．１参照〕。

８．３．　高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に血圧が適切に管理されていることを確認すること（本剤投与中は定期的に血圧を測定すること）。

８．４．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔９．１．３、１１．１．５参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現するおそれがある。先天性ＱＴ延長症候群／後天性ＱＴ延長症候群又はその他不整脈の要因になる病態を有する患者には慎重に投与すること〔１１．１．２、１７．３．１参照〕。

９．１．２．　高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔１１．１．４参照〕。

９．１．３．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．５参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。

（生殖能を有する者）

９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．１参照〕。

９．４．３．　成長期にある若年男性又は男児に投与する場合には、造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（幼若ラットにおいて、精巣精上皮変性、精巣上体精子枯渇、精子運動率低値、異常形態精子比率高値及び受胎能低下が認められ、精巣及び精巣上体の所見に回復性は認められていない）。

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＣＹＰ２Ｃ８及び３Ａの阻害作用を示す。

また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、ピオグリタゾン、モンテルカスト等）〔１６．７．６参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、トリアゾラム、ロミタピド等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

３）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、ボセンタン等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

５）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有製品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

６）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール等）〔１６．７．７参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤とともに食後に投与すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

７）．　Ｈ２受容体拮抗剤（ラニチジン、ファモチジン、シメチジン等）〔１６．７．８参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（ラニチジンを本剤投与１０時間前及び２時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

８）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと（制酸剤を本剤投与２時間前又は２時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった）（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生毒性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）と同程度の曝露量で胎仔死亡及び胎仔奇形が認められている）〔９．４．１参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。

９．７．１．　〈効能共通〉成長期にある若年者においては骨端線に異常がないか十分に観察すること（骨端線異常が認められた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること）〔１５．２．２参照〕。

９．７．２．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

９．７．３．　〈ＲＥＴ融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌、ＲＥＴ遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　セルペルカチニブは、ラット小核試験において、臨床用量１６０ｍｇ１日２回で得られるＣｍａｘの５．２倍に相当する用量で遺伝毒性陽性であった〔９．４．２参照〕。

１５．２．２．　動物試験（成長板が閉鎖していない幼若ラット、若齢ラット及び若齢ミニブタ）において、本剤の反復投与により骨端成長板異常（骨端軟骨肥大、骨端軟骨過形成及び骨端軟骨異形成）が、ヒトに１６０ｍｇ１日２回の用量で投与したときの臨床曝露量よりも低い曝露量で認められている。また、幼若ラットにおいて、骨端成長板の変化に関連して、骨密度低値及び大腿骨長低値が、ヒトに１６０ｍｇ１日２回の用量で投与したときの臨床曝露量のそれぞれ０．８倍及び１．９倍で認められている〔９．７．１参照〕。

（保管上の注意）

室温保存。