胃･食道癌領域において､直近３カ月ほどの間に発表された論文の中から､ 特に薬物療法に関するトピックスとしておさえておきたい３編を紹介する (2023年8月版)

前回の注目論文解説はこちら

･ ｢腹腔鏡下幽門側胃切除術｣が胃癌の標準術式に

･ 中国発の抗PD-1抗体｢tislelizumab｣が食道癌一次治療で奏効

･ 抗Claudin 18.2抗体 zolbetuximab＋FOLFOXが一次治療へ

ドセタキセル上乗せ効果の長期持続が明確に

Ⅲ期胃癌の術後ドセタキセル＋S-1療法を確立したJACCRO GC-07試験の5年OSの最終結果

Yasuhiro Kodera, et al: Addition of docetaxel to S-1 results in significantly superior 5-year survival outcomes in Stage III gastric cancer: a final report of the JACCRO GC-07 study. Gastric Cancer 2023年8月7日オンライン版

2007年に発表されたACTS-GC以来､ 進行胃癌術後補助療法の標準治療はS-1単独治療だったが､ Ⅲ期症例における再発抑制効果は不十分であった｡ JACCRO GC-07試験においてドセタキセルの上乗せ効果が証明され､ 最新の胃癌治療ガイドラインにも採用されている¹⁾｡

JACCRO GC-07試験については､ 既に3年フォローアップデータが報告されているが²⁾､ 本論文では5年フォローアップデータと3年目以降の再発形式について解析している｡ 結果､ S-1＋ドセタキセル群の 5年全生存率(67.91%) は､ S-1 群(60.27%) よりも有意に優れていた(HR 0.752､ 95%CI 0.613-0.922; p=0.0059) 一方で､ 無作為化後 3 年以上経過した晩期再発の発生率は両群で同様であった(7.3% vs 7.2%)｡

食道癌・胃癌の術前後の補助療法に関する考え方には一定の類似点があり､ 従来の5-FU+シスプラチン(CDDP)による２剤併用治療と比較してドセタキセルを加えた３剤併用治療の優越性が注目されている｡ 欧米ではFLOT療(ドセタキセル+オキサリプラチン+ホリナートカルシウム+5-FU)､ 日本ではDCF(ドセタキセル+CDDP+5-FU)療法(またはDCS療法[ドセタキセル+CDDP+S-1])として､ 臨床現場でも徐々に一般化しつつある｡

本論文の意義は､ 3年目におけるドセタキセルの上乗せ効果が5年目まで持続することが明確となったことにある｡ 残念ながら､ ３年目以降の再発を抑制する効果は認められなかったことから､ 相対的に緩徐に増殖する癌細胞クローンに対しては､ ドセタキセルの上乗せ効果は限定的であると推測できる｡ 

ニボルマブによる補助療法の上乗せ効果が期待されたが､ 今年の米国臨床腫瘍学会(ASCO 2023)で発表されたATTRACTION-5試験の結果から、残念ながら優越性は乏しい結果と報告されており³⁾､ 晩期再発抑制のためには､ さらなる補助療法の工夫が必要と思われる｡

zolbetuximabが進行再発胃癌の1次治療の選択肢に

CAPOX+zolbetuximabでmG/GEJのPFS・OS延長：第Ⅲ相GLOW

Manish A Shah, et al: Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 2023 Aug;29(8):2133-2141.

膜貫通型タンパク質 Claudin(CLDN)18.2陽性胃癌を対象に､ 化学療法に対する抗CLDN18.2モノクローナル抗体zolbetuximabの上乗せ効果を検証した第Ⅲ相試験である｡ すでにSPTLIGHT試験⁴⁾においてmFOLOFOX療法への上乗せ効果が確認されているが､ このGLOW試験では､ CAPOX療法(オキサリプラチン＋カペシタビン)への上乗せ効果が検証された｡

結果､ 無増悪生存期間(HR= 0.687､ P=0.0007)および全生存期間 (HR=0.771､ P=0.0118)で優越性が証明された｡ 得られたHRは､ SPOTLIGHT試験で得られたHRとほぼ同等であった｡

SPTLIGHT試験､ GLOW試験のいずれの結果でも､ 1年目の優越性が２年目以降まで維持されていることは､ チェックポイント阻害薬と同様に大変有望な薬剤と評価できる｡ これら２試験のサブグループ解析の結果で共通する傾向としては､ 奏効率は対照群と同様､ アジア人種で良好､ 胃切除後症例で良好､ 接合部で不良という点が認められる｡

標的分子であるCLDN18.2は正常組織では胃粘膜のみで発現しているため､ 有害事象において､ 非切除症例では､ 悪心・嘔吐の頻度が高いことは２試験で共通している｡ 再現性のある事象であることから､ 進行再発胃癌の1次治療において､ 考慮しても良いかもしれない｡

トラスツズマブ デルクステカンの成績は先行試験とほぼ同様

DESTINY-Gastric02試験：欧米で行われた胃癌2次治療におけるT-DXdの第Ⅱ相試験

Eric Van Cutsem, et al: Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2023 Jul;24(7):744-756.

本論文の先行試験であるDESTINY-Gastric01⁵⁾において､ トラスツズマブ デルクステカン群125例と化学療法群62例との比較では､ 奏効率はトラスツズマブ デルクステカン群で51%､ 化学療法群で14% だった (P<0.001)｡ 全生存期間は､ トラスツズマブ デルクステカンの方が化学療法よりも有意に延長した (中央値､ 12.5カ月 vs 8.4カ月､ HR=0.59､ P=0.01)｡ 合計12例の患者がトラスツズマブ デルクステカン関連の間質性肺疾患または肺炎を併発して､ トラスツズマブ デルクステカン群では薬物関連死亡1例と報告されている｡

本論文の対象症例は､ 日本を含まない欧米での試験結果であるが､ 79例がトラスツズマブ デルクステカンによる治療を受け､ 奏効率は30例(38%)､ うち完全奏効が3例(4%)､ 部分奏効が27例(34%)で観察された｡ 有害事象は10例(13%) に発生し､ うち治療関連死亡は2 例(3%)であり､ 間質性肺疾患または肺炎が原因だった｡ 先行試験の結果とほぼ同様と思われる｡

現在､ 日本も参加する第Ⅲ相試験DESTINY-Gastric04が進行中である｡

参考文献

1. J Clin Oncol 2019; 37: 1296-1304
2. Gastric Cancer 2022 Jan; 25: 188-196
3. J Clin Oncol 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 4000-4000.
4. Lancet 2023; 401: 1655-1668.
5. N Engl J Med 2020 Jun 18; 382: 2419-2430

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