化学療法抵抗性でKRAS G12C変異陽性の転移性大腸癌(mCRC)患者を対象に､ KRAS G12C阻害薬ソトラシブと抗EGFR抗体パニツムマブの併用療法の有効性と安全性について、標準化学療法を対照に検証した第Ⅲ相試験CodeBreaK 300の結果から､ ソトラシブ＋パニツムマブ併用療法は､ いずれの用量においても標準治療に比べて無増悪生存期間 (PFS) を有意に延長した｡ イタリア・Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのFilippo Pietrantonio氏が発表した｡ 同試験の詳細はN Engl J Med 2023年10月22日オンライン版に掲載された｡

研究デザイン

対象

化学療法抵抗性でKRAS G12C変異陽性のmCRC患者で､ 以下の適格基準を満たすもの

18歳以上

mCRCに対する治療を1ライン以上行っており､ フルオロピリミジン､ イリノテカンおよびオキサリプラチン投与中または投与後に進行

ECOG≦2

RECIST 1.1判定基準による測定可能病変

KRAS G12C阻害薬の治療歴なし

方法

160例を以下の3群に1：1：1で割り付けた

• ソトラシブ 960mg群 (53例)

ソトラシブ 1日960mg +パニツムマブ 2週間ごとに6mg/kg

• ソトラシブ 240mg群 (53例)

ソトラシブ 1日240mg +パニツムマブ 2週間ごとに6mg/kg

• 標準治療群 (54例)

担当医が選択したトリフルリジン・チピラシルまたはレゴラフェニブ

評価項目

主要評価項目：PFS

副次評価項目：全生存期間 (OS) ､ 客観的奏効率 (ORR) 

研究結果

追跡期間

2023年6月19日をカットオフ日とする中央値は7.8ヵ月

患者背景

3群間で同様。前治療が2ライン以上の患者が83~87%を占め、血管新生阻害薬の投与歴がある患者が85~89%だった。

PFS中央値(ITT) 

• ソトラシブ 960mg群：5.6ヵ月

HR 0.49 (95％CI 0.30-0.80)､ p=0.006

• ソトラシブ 240mg群：3.9ヵ月

HR 0.58 (95％CI 0.36-0.93)､ p=0.030

• 標準治療群：2.2ヵ月

(ESMO 2023発表データを基に編集部作成)

ORR

• ソトラシブ 960mg群：26%

(95%CI 15.3–40.3%)

• ソトラシブ 240mg群：6%

(95%CI 1.2–15.7%)

• 標準治療群：0%

(95%CI 0–6.6%)

DCR

• ソトラシブ 960mg群：72%

(95%CI 57.7-83.2%)

• ソトラシブ 240mg群：68%

(95%CI 53.7-80.1%)

• 標準治療群：46%

(95%CI 32.6-60.4%)

OS

データのカットオフ時点ではimmatureであり､ 55例 (34％) の死亡が認められた｡

安全性

治療継続期間 (範囲)

• ソトラシブ 960mg群：5.8ヵ月

(95%CI 1.0–13.2ヵ月)

• ソトラシブ 240mg群：4.1ヵ月

(95%CI 0.9–10.1ヵ月)

• 標準治療群：2.2ヵ月

(95%CI 0.8–10.3ヵ月)

治療関連有害事象の発現

• ソトラシブ 960mg群：50%
• ソトラシブ 240mg群：51%
• 標準治療群：42%

Filippo Pietrantonio氏らの結論

KRAS G12C遺伝子変異はmCRC患者の約3~4％に認められる｡ KRAS G12C阻害薬の単剤療法ではわずかな有効性しか得られていなかったが、本試験では､ ソトラシブ＋パニツムマブ併用療法はソトラシブ 960 mg､ 240 mgのいずれの場合も標準治療よりもPFSを延長させ､ 特に960mgで延長した｡ ソトラシブとパニツムマブの併用療法は、KRAS G12C変異陽性のmCRC患者に対して有効な治療となり得る｡