〈骨髄線維症〉

通常、成人には本剤を１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。用量は、ルキソリチニブとして１回５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲とし、患者の状態により適宜増減する。

〈真性多血症〉

通常、成人にはルキソリチニブとして１回１０ｍｇを開始用量とし、１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜増減するが、１回２５ｍｇ１日２回を超えないこと。

〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉

通常、成人及び１２歳以上の小児にはルキソリチニブとして１回１０ｍｇを１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈骨髄線維症、真性多血症〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．２．　〈骨髄線維症、真性多血症〉十分な効果が認められず、血球数から増量可能と判断できる場合は、１回の投与量を５ｍｇずつ２週間以上の間隔をあけて増量することができる（ただし、本剤の初回投与後、４週間は増量しないこと）。

７．３．　〈骨髄線維症〉本剤の投与開始にあたっては、血小板数に基づき次を参考に開始用量を決定すること。

１）．　〈骨髄線維症〉骨髄線維症で血小板数２０万／ｍｍ３超：開始用量１回２０ｍｇ１日２回。

２）．　〈骨髄線維症〉骨髄線維症で血小板数１０万／ｍｍ３以上２０万／ｍｍ３以下：開始用量１回１５ｍｇ１日２回。

〈骨髄線維症〉骨髄線維症で血小板数５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満の患者に対する開始用量の情報は限られているため、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、本剤の投与の可否を慎重に検討すること。骨髄線維症で血小板数５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満の患者に投与可能と判断する場合、１回５ｍｇ１日２回から投与を開始するとともに、観察を十分に行い、有害事象の発現に十分注意すること。血小板数５万／ｍｍ３未満の患者に対する投与は避けること。

７．４．　〈骨髄線維症〉本剤の投与中に血小板数が減少した場合、次を参考に減量又は休薬を考慮すること。

１）．　〈骨髄線維症〉血小板数１０万／ｍｍ３以上１２．５万／ｍｍ３未満：１回あたりの用量２５ｍｇ（１日２回）→１回あたりの用量２０ｍｇ（１日２回）、１回あたりの用量２０ｍｇ／１５ｍｇ／１０ｍｇ／５ｍｇ（１日２回）→用量変更なし。

２）．　〈骨髄線維症〉血小板数７．５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満：１回あたりの用量２５ｍｇ／２０ｍｇ／１５ｍｇ（１日２回）→１回あたりの用量１０ｍｇ（１日２回）、１回あたりの用量１０ｍｇ／５ｍｇ（１日２回）→用量変更なし。

３）．　〈骨髄線維症〉血小板数５万／ｍｍ３以上７．５万／ｍｍ３未満：１回あたりの用量２５ｍｇ／２０ｍｇ／１５ｍｇ／１０ｍｇ（１日２回）→１回あたりの用量５ｍｇ（１日２回）、１回あたりの用量５ｍｇ（１日２回）→用量変更なし。

４）．　〈骨髄線維症〉血小板数５万／ｍｍ３未満：休薬（なお、血小板数が休薬前の数値以上に回復した場合には、１回５ｍｇ１日２回から投与を再開できる、ただし、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること）。

７．５．　〈骨髄線維症〉本剤の投与中に好中球数が５００／ｍｍ３未満に減少した場合には休薬すること（なお、好中球数が休薬前の数値以上に回復した場合には、１回５ｍｇ１日２回から投与を再開できる、ただし、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること）。

７．６．　〈真性多血症〉真性多血症で血小板数５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満の患者における開始用量の情報は得られていないため、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、本剤の投与の可否を慎重に検討すること。真性多血症で血小板数５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満の患者に投与可能と判断する場合、低用量から投与を開始するとともに、観察を十分に行い、有害事象の発現に十分注意すること。血小板数５万／ｍｍ３未満の患者に対する投与は避けること。

７．７．　〈真性多血症〉本剤の投与中に血小板数又はヘモグロビンが減少した場合、次を参考に減量又は休薬を考慮すること。

１）．　〈真性多血症〉血小板数５万／ｍｍ３以上１０万／ｍｍ３未満：減量（減量幅は、１回の投与量として５ｍｇとする）。

２）．　〈真性多血症〉血小板数５万／ｍｍ３未満：休薬（なお、血小板数が休薬前の数値以上に回復した場合には、１回５ｍｇ１日２回から投与を再開できる、ただし、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること）。

３）．　〈真性多血症〉ヘモグロビン８ｇ／ｄＬ以上１２ｇ／ｄＬ未満：減量（減量幅は、１回の投与量として５ｍｇとする）。

４）．　〈真性多血症〉ヘモグロビン８ｇ／ｄＬ未満：休薬（なお、ヘモグロビンが休薬前の数値以上に回復した場合には、１回５ｍｇ１日２回から投与を再開できる、ただし、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること）。

７．８．　〈真性多血症〉本剤の投与中に好中球数１０００／ｍｍ３未満に減少した場合には休薬すること（なお、好中球数が休薬前の数値以上に回復した場合には、１回５ｍｇ１日２回から投与を再開できる、ただし、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること）。

７．９．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉副作用により本剤を休薬、減量する場合は、次の基準を考慮すること（次の基準の１段階減量として、１回１０ｍｇ１日２回で投与している場合は１回５ｍｇ１日２回に、１回５ｍｇ１日２回で投与している場合は１回５ｍｇ１日１回に減量し、１回５ｍｇ１日１回で投与している場合は、本剤を休薬すること）〔９．１．４参照〕。

１）．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉血小板数：

①．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉血小板数１．５万／ｍｍ３以上２万／ｍｍ３未満：１段階減量する（減量後７日以内に２万／ｍｍ３以上に回復した場合は、減量前の用量を再開してもよい、減量後７日を過ぎても２万／ｍｍ３以上に回復しない場合は、１段階減量を維持する）。

②．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉血小板数１．５万／ｍｍ３未満：２万／ｍｍ３以上になるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する。

２）．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉好中球数：

①．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉好中球数５００／ｍｍ３以上７５０／ｍｍ３未満：１段階減量する（１０００／ｍｍ３超に回復した場合は、減量前の用量を再開する）。

②．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉好中球数５００／ｍｍ３未満：５００／ｍｍ３を超えるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する（１０００／ｍｍ３超に回復した場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）を再開してもよい）。

３）．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉総ビリルビン上昇：移植片対宿主病に伴う肝病変を有さない場合：

①．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉総ビリルビン３×ＵＬＮ超・５×ＵＬＮ以下：３×ＵＬＮ以下になるまで、１段階減量する。

②．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉総ビリルビン５×ＵＬＮ超・１０×ＵＬＮ以下：３×ＵＬＮ以下になるまで最長１４日間休薬する（１４日以内に３×ＵＬＮ以下に回復した場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）で投与を再開してもよい、１４日を過ぎても３×ＵＬＮ以下に回復しない場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する）。

③．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉総ビリルビン１０×ＵＬＮ超：３×ＵＬＮ以下になるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する。

４）．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉総ビリルビン上昇：移植片対宿主病に伴う肝病変を有する場合で総ビリルビン３×ＵＬＮ超：３×ＵＬＮ以下になるまで、１段階減量を継続する。

ＵＬＮ：基準値上限。

７．１０．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉治療効果が認められた場合は本剤の漸減を検討すること（本剤の漸減はステロイド投与中止後に２カ月ごとに１段階を目安とし副作用により減量する場合の１段階減量と同じ減量幅とすること）、なお、本剤の漸減中に症状が再発した場合は本剤の漸増等の適切な対応を行うこと。

１）．　骨髄線維症。

２）．　真性多血症（既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る）。

３）．　造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈骨髄線維症〉患者のリスク分類、脾臓の大きさ等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

５．２．　〈骨髄線維症〉病理組織学的検査を行い、骨髄線維症と診断された患者に使用すること。

５．３．　〈真性多血症〉ヒドロキシカルバミドによる適切な治療を行っても十分な効果が認められない場合、又はヒドロキシカルバミドによる治療が不適当と判断される場合に本剤の投与を考慮すること。

５．４．　〈真性多血症〉臨床試験に組み入れられた患者の脾臓の大きさ等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

５．５．　〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉臨床試験に組み入れられた患者の移植片対宿主病の重症度等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　骨髄抑制：血小板減少症（３５．１％）、貧血（３１．１％）、好中球減少症（９．２％）、汎血球減少症（０．９％）等があらわれることがある〔８．１参照〕。

１１．１．２．　感染症（１７．２％）：細菌、真菌、ウイルス又は原虫による重篤な感染症が発現又は重篤な感染症悪化（帯状疱疹が発現又は帯状疱疹悪化（１．８％）、尿路感染が発現又は尿路感染悪化（２．５％）、結核が発現又は結核悪化（０．１％）等）や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがあり、死亡に至った症例が報告されているので、本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること〔１．２、８．２、８．３、９．１．１−９．１．３参照〕。

１１．１．３．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を実施するとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．１．４．　出血：脳出血等の頭蓋内出血（０．１％）（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、胃腸出血（１．３％）、処置後出血（０．１％）、鼻出血（１．４％）、血尿（０．８％）等があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている〔８．４参照〕。

１１．１．５．　間質性肺疾患（頻度不明）。

１１．１．６．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇（３．５％）、ＡＬＴ上昇（５．２％）等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている〔８．５参照〕。

１１．１．７．　心不全（０．５％）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症：（１〜５％未満）肺炎、敗血症、（１％未満）サイトメガロウイルス感染、ＢＫウイルス感染。

２）．　血液及びリンパ系障害：（５％以上）白血球数減少。

３）．　代謝及び栄養障害：（１〜５％未満）体重増加、高コレステロール血症、（１％未満）高トリグリセリド血症、体液貯留、低カルシウム血症、食欲減退。

４）．　精神障害：（１〜５％未満）不眠症。

５）．　神経系障害：（１〜５％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）末梢性ニューロパチー、錯感覚。

６）．　心臓障害：（１％未満）動悸。

７）．　血管障害：（１〜５％未満）高血圧。

８）．　呼吸器系障害：（１〜５％未満）鼻咽頭炎、呼吸困難、咳嗽、（１％未満）ラ音。

９）．　胃腸障害：（５％以上）下痢、（１〜５％未満）悪心、腹痛、嘔吐、便秘、腹部膨満、口内炎、鼓腸、（１％未満）口内乾燥、口腔内潰瘍形成、消化不良、上腹部痛、リパーゼ上昇、アミラーゼ上昇。

１０）．　肝胆道系障害：（１〜５％未満）γ−ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加。

１１）．　皮膚及び皮下組織障害：（１〜５％未満）挫傷、（１％未満）発疹、寝汗。

１２）．　筋骨格系障害：（１〜５％未満）筋痙縮、四肢痛、筋肉痛、関節痛、（１％未満）骨痛、背部痛、血中ＣＰＫ上昇。

１３）．　腎及び尿路障害：（１〜５％未満）血中尿素増加、血中クレアチニン上昇。

１４）．　全身障害：（１〜５％未満）末梢性浮腫、無力症、発熱、疲労。

１５）．　臨床検査：（１％未満）ＡＰＴＴ延長。

１．１．　本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療又は造血幹細胞移植に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

１．２．　本剤の投与により、結核、敗血症等の重篤な感染症が発現し、死亡に至った症例が報告されていることから、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔８．２、９．１．１−９．１．３、１１．１．２参照〕。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　血小板減少症、貧血、好中球減少症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと〔１１．１．１参照〕。

８．２．　免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがある。肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化等するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤の投与開始前に適切な処置の実施を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔１．２、９．１．１−９．１．３、１１．１．２参照〕。

８．３．　帯状疱疹があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に、患者に対して帯状疱疹の初期症状について説明し、異常が認められた場合には速やかに連絡し、適切な処置を受けるよう指導すること〔１１．１．２参照〕。

８．４．　出血があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査等を実施すること〔１１．１．４参照〕。

８．５．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査等を実施すること〔１１．１．６参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）：結核を活動化させるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．２．　感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者：免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．３．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性若しくはＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性の患者：Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．４．　移植片対宿主病に伴う肝病変＜総ビリルビン値が正常値上限の３倍以上＞を有する患者：より頻回に血球数を測定し、投与量を調節することが望ましい〔７．９参照〕。

（腎機能障害患者）

腎機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（活性代謝物の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。

（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（未変化体の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．２参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は主として代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４に比べて寄与率は小さいがＣＹＰ２Ｃ９によっても代謝される。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの検討から、本剤はＰ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）を阻害する可能性が示唆されている。

１０．２．　併用注意：

１）．　強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮するが、やむを得ず強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と本剤を併用投与する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬剤（フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これらの薬剤の２つの代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９）の阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

３）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、シプロフロキサシン、アタザナビル、ジルチアゼム、シメチジン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と本剤を併用投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（臨床試験において、高齢者＜６５歳超＞では、６５歳以下の患者と比較して、血小板減少症、心不全等の発現が増加することが報告されている）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）において、胚毒性・胎仔毒性（着床後死亡増加、胎仔重量減少）が認められたとの報告がある）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に移行し、母体血漿中濃度の１３倍であったとの報告がある）。

〈骨髄線維症、真性多血症〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Ｍａｊｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　イヌを用いた心血管系への影響に関する試験では、心拍数増加を伴う血圧低下が認められ、ラットを用いた呼吸機能検査では、分時換気量減少が認められた。

１５．２．２．　イヌを用いた２６及び５２週間反復投与毒性試験において、皮膚乳頭腫の発現が認められた。また、本剤との因果関係は明らかでないものの、本剤投与後に非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌を含む）等の悪性腫瘍（二次発がん）の発現が報告されている。

１５．２．３．　幼若ラットを用いた毒性試験において、骨成長抑制と骨折が認められた。幼若ラットでの曝露量（ＡＵＣ）は、最大推奨用量を投与した成人でのＡＵＣの１．５倍（骨成長の抑制）、１３倍（骨折）であった。

（保管上の注意）

室温保存。